L’Anandamide – Il più studiato dei cannabinoidi.

Premessa:

“Non si tratta di un articolo scientifico ma soltanto di un breve colloquiare atto a scoprire, come il sistema endocannabinoide si comporti in fisiologia.”

L’anandamide, o arachidonoiletanolammide (AEA), fa parte di una classe di mediatori lipidici, ad azione prevalentemente autocrina ( che agiscono sulla fisiologia della cellula stessa ) e paracrina( che agiscono sulla fisiologia delle cellule vicine), collettivamente noti come endocannabinoidi. L’AEA è un neuro-modulatore che mima gli effetti dei composti psicoattivi presenti nella cannabis, noti come cannabinoidi. Questo composto, il cui nome deriva dal sanscrito “ānanda”, beatitudine interiore, è stato isolato e caratterizzato dal chimico ceco Lumír Ondřej Hanuš e dal farmacologo americano William Anthony Devane nel laboratorio di Raphael Mechoulam dell’Università di Gerusalemme nel 1992.

L’anandamide è principalmente prodotta a partire dal fosfolipide N-arachidonoil- fosfatidiletanolammina (NarPE), per mezzo di una via metabolica in cui entrano in gioco gli enzimi N-aciltransferasi e fosfodiesterasi NAPE-PLD (N-Arachidonil-fosfatidiletanolamina fosfolipasi di tipo D).

L’inattivazione invece è promossa da un’idrolisi catalizzata dall’enzima FAAH (Amide Idrolasi degli Acidi Grassi) con conseguente formazione di acido arachidonico ed etanolammina.

La sua localizzazione nel SNC è a livello della membrana postsinaptica e se liberata lega i recettori presinaptici CB1 agendo quindi in maniera retrograda. La sua presenza è stata inoltre osservata nel plasma suggerendo anche un suo ruolo di tipo ormonale.

Gli endocannabinoidi , di cui l’anandamyde fa parte , sono piccole molecole segnale che utilizzano gli stessi recettori di membrana a cui si lega anche il principale costituente psicotropo della cannabis, il THC (Δ9-tetraidrocannabinolo). Hanno tutti natura lipidica e derivano da un acido grasso polinsaturo, l’acido arachidonico. Essi vengono prodotti a partire da precursori biosintetici di tipo fosfolipidico e attivano i recettori dei cannabinoidi di tipo 1 (CB1), molto abbondanti nel cervello ma anche in tessuti periferici, e di tipo 2 (CB2), espressi invece principalmente in cellule del sistema immunitario.

Nel sistema nervoso centrale gli endocannabinoidi svolgono una funzione neuromodulatoria, molto spesso di tipo retrogrado. In tal modo, essi ricoprono un ruolo importante in vari tipi di plasticità sinaptica e nei processi cognitivi, motori, sensoriali e affettivi a essi correlati. Inoltre, in alcune condizioni patologiche, acute o croniche, dell’SNC, come durante l’epilessia o nelle malattie neuroinfiammatorie e neurodegenerative, gli endocannabinoidi, attivando recettori sia CB1 sia CB2, possono svolgere un ruolo pro-omeostatico e neuroprotettivo.

Come tutti i segnali chimici, anche gli endocannabinoidi sono soggetti a mancata regolazione, così da contribuire all’eziologia o ai sintomi di alcune patologie. Tutti gli organismi viventi e le cellule che li compongono sono dotati di molecole segnale che, legandosi a macromolecole (recettori, enzimi, acidi nucleici) attraverso specifici meccanismi di riconoscimento molecolare, regolano processi vitali quali il differenziamento, il metabolismo, la replicazione, la migrazione e la comunicazione tra vari dipartimenti subcellulari o con altre cellule più o meno distanti . Ma queste sono solo delle definizioni, cosa si nasconde dietro? E sopratutto quali sono le direzioni in cui ricercare?

Cercherò con un linguaggio semplice di spiegarlo o almeno di mostrare ai lettori quello che si può intravedere dietro ai meccanismi già studiati fin d’ora e quali potrebbero esserne gli sviluppi futuri.

Potrebbero esserci effettivamente nuove risposte riguardo alla dinamica del dolore? Potrebbero queste piccole molecole modulatrici e quindi indirettamente anche i loro analoghi esogeni che troviamo abbondantemente nella pianta di Cannabis , svolgere un azione inibitoria sulla crescita del cancro?

Possono prevenire la sua diffusione, o addirittura (come dimostrato sull’ animale), inducendo l’apoptosi delle cellule cancerogene ricondurre e ristabilire il normale equilibrio vita-morte cellulare?

Potenzialmente e negli studi condotti in laboratorio le possibilità di interazione tra i cannabinoidi e il nostro corpo nella sua interezza sono innumerevoli e già ampiamente dimostrate (in studi su animali).

Nel nostro sistema corporeo , gli endocannabinoidi o almeno i due più studiati agiscono in maniera selettiva sui recettori specifici CB1 e CB2 disseminati nel sistema nervoso centrale e un po in tutto il corpo con un azione prevalentemente immunomodulatoria e protettiva.

La immunomodulazione mediata da queste molecole è un aspetto molto interessante e molto studiato sia per le terapie oncologiche sia per le malattie autoimmuni.

L’anandamide in circolo è solitamente presente in basse quantità ma può aumentare in risposta a segnali di dolore o ad infezioni, diminuendo il rilascio di neurotrasmettitori ed innalzando i livelli di particolari agenti protettivi, i linfociti T e le interleuchine 2, tramite la sua azione sui recettori CB2.

Il 2-AG invece è presente in una quantità notevolmente più alta e agisce invece più selettivamente sull’altro recettore cannabinoide, il CB1. Quest’ultimo recettore è il maggiore responsabile degli effetti stimolanti e neuromodulanti della cannabis, o meglio, del THC. I principi attivi della cannabis, infatti, specialmente il THC, producono il loro effetto tramite questi recettori, chiamati, proprio per questo motivo, recettori cannabinoidi.

L’attivazione dei recettori cannabinoidi produce effetti sull’appetito aumentandolo, sulla depressione/apatia stimolando la mente a concentrarsi sulla meditazione o su altre attività, sull’apprezzamento dei cibi enfatizzando il piacere che deriva dal consumarli, su certi tratti della personalità (impulsività, socialità, abitudini), sul dolore e sullo stress causato da esso (diminuzione di entrambi), sullo stress in generale (diminuzione), sulla concentrazione (miglioramento), sulla coordinazione dei movimenti (miglioramento), sul sistema immunitario differenziando le cellule T e aumentando gli anticorpi in circolo e su tanti altri processi fisiologici.

L’anandamide viene rilasciata in risposta al dolore e durante l’esercizio fisico, in particolare, con la corsa. Alti livelli si possono riscontrare al momento della nascita, nell’anoressia nervosa, nella schizzofrenia o in disordini alimentari. Livelli bassi invece, possono essere riscontrati nelle donne in periodi di ovulazione, ovvero di massima fertilità, in quanto l’attivazione dei recettori cannabinoidi può ostacolare i processi di riproduzione e anche la gravidanza.

Durante la giornata, i livelli di 2-AG tendono ad essere inversamente proporzionali a quelli di melatonina e adenosina, essendo più elevati la mattina (risveglio) e diminuendo avvicinandosi alla fine della giornata.

L’N-Arachidonoildopamina (NADA) è un altro endocannabinoide che attiva i recettori CB1 e TRPV1 e la sua azione è particolarmente importante nella Substantia Nigra, area interna del cervello adibita a produrre dopamina e altri neurotrasmettitori. La sua azione su questa zona cerebrale è stata studiata recentemente ed è stato scoperto che, insieme ai neuropeptidi oppioidi, gli endocannabinoidi azionano ed inibiscono parti alternate della Substantia Nigra. L’azione della Substantia Nigra Pars Reticultata viene inibita dagli oppioidi e l’azione della Substantia Nigra Pars Compacta viene inibita dai cannabinoidi. Questa è una delle molte differenze che sottolineano la possibilità di utilizzare entrambi i sistemi neurotrasmettitoriali nelle terapie per la gestione del dolore.

(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1566102/)

Il Palmitoiletanolamide (PEA), il Lisofosfatidilinositolo (LPI) e il Noladin sono altri endocannabinoidi da tenere in considerazione per la loro abilità di attivare recettori specifici. Il PEA agisce maggiormente sui recettori PPAR-Alfa, favorendo la risposta immunitaria e la protezione dalle infiammazioni, ma, anche sui recettori CB3 e CB4. Il LPI agisce sui recettori CB3 favorendo l’apprendimento spaziale. Il Noladin, invece, agisce sui recettori CB1, CB2, CB3, TRPV1 e PPAR-Alfa azionando l’intero sistema cannabinoide e vantando un tempo d’azione maggiore, grazie alla sua degradazione lenta.

Benchè l’attività farmacologica in vivo ed in vitro degli endocannabinoidi, e in particolare dell’anandamide, sia stata oggetto, negli ultimi 6 anni, di numerosissimi studi , solo in pochi casi si è potuto mettere in relazione la sintesi di tali composti nei tessuti con l’intervento di particolari situazioni fisiopatologiche. Sembra ormai chiaro, comunque, che l’anandamide viene prodotta quando la cellula subisce danni più o meno gravi, prodotti ad es., da un eccessiva concentrazione intracellulare di calcio . Anandamide e 2-AG vengono prodotte, rispettivamente da macrofagi e piastrine, durante stati ipotensivi seguenti a shock emorragico e endotossinico . I livelli di anandamide nell’utero di topo aumentano notevolmente durante la gestazione quando l’organo è meno recettivo all’attecchimento dell’embrione . L’attivazione immunologica di mastociti porta ad una stimolazione della sintesi di anandamide.

Questi dati, assieme alle osservazioni farmacologiche che hanno rilevato per tali metaboliti un comportamento analogo a quello dei preparati della Cannabis, sembrano suggerire che gli endocannabinoidi vengono prodotti per proteggere l’organismo da danni causati da varie situazioni patologiche, esercitando azione anti-ossidativa, ipotensiva, immunosoppressiva, antiinfiammatoria e, in particolare, antidolorifica . Inoltre, la distribuzione dei recettori dei cannabinoidi nel cervello suggerisce per gli endocannabinoidi anche un ruolo fisiologico nel controllo del movimento e della percezione, nell’inibizione dei processi di apprendimento e memoria, nel rafforzamento dell’azione degli oppioidi, nonchè nella regolazione di stati emotivi quali il piacere e l’aggressività. E’ possibile ipotizzare per tali molecole una funzione ‘anti-stress’ simile e complementare a quella esercitata dalle endorfine sia a livello ‘centrale’ che periferico.

Infine, studi più recenti stanno approfondendo un possibile coinvolgimento del sistema endocannabinoide nel controllo della proliferazione di cellule tumorali.

Indubbiamente, ancora numerosi sforzi saranno necessari per individuare il ruolo fisiopatologico degli endocannabinoidi.
Dal successo di tali sforzi dipenderà anche il possibile sviluppo di nuovi farmaci utili nel trattamento di alcuni disturbi del sistema nervoso, immunitario e cardiovascolare per i quali esistono ancora rimedi poco efficaci.

Considerazioni finali
Per le considerazioni finali vorrei ricordare come già detto prima che sempre fisiologicamente e cioè nell’individuo sano il meccanismo di azione di queste molecole è inverso , cioè un controllo che parte da valle nel neurone postsinaptico e risale al neurone superiore che a sua volta produce un secondo mediatore in questo caso specifico per la sinapsi e che a sua volta produrrà inibizione.
Capite la complessità? Diverse sinapsi, adrenergiche, colinergiche eccitatore, inibitorie… E quindi diverse azioni, sempre tendenti alla riduzione.

E quindi nella Clinica?
Allora potrebbe essere veramente utile ricercare nella clinica quelle risposte che solo gli studi in vitro non ci possono dare perché troppo specifici.
Questo mi affascina perché soprattutto nei meccanismi del dolore e della gratificazione il sistema potrebbe ben omogenarsi con quello che abbiamo sempre chiamato sistema endorfinico.
Descrivendo l’azione di questi composti si potrebbe pensare ad un induzione al riposo e cioè che queste molecole indurrebbero il nostro corpo agevolando alcune funzioni a riappropriarsi del riposo.
Potrebbe essere che il nostro organismo si ammali o si trovi in una situazione di disagio fisico o psicologico proprio per un deficit di questo sistema. Per un deficit di sintesi delle molecole , o per un deficit di captazione e/o di carenza di recettori.

Di sicuro almeno dalla clinica risulta che la relazione tra il nostro sistema endocannabinoide e le molecole esogene è molto varia e dipende da numerosi fattori a volte imprevedibili e a volte assolutamente individuali , tanto da spingere i clinici a valutare sempre come individuale il sistema e assolutamente non prevedibile la reazione del soggetto . In parole povere la reattività di ogni individuo è personale , e di conseguenza la terapia deve essere adattata e riconsiderata continuamente almeno all’inizio.

Alcuni malati, riferiscono meno dolore ma, come sensazione generale di miglior sopportazione ed il fastidio risulta diminuito perché insieme al dolore sembrano aggiustarsi numerose altri piccoli ma persecutori disturbi.

E allora si osserva che magari se si utilizzano erbe con maggiori concentrazioni di cbd che è un altro di questi Fito cannabinoidi insieme al dolore spariscono le contratture , viene un po di appetito , passa il mal di pancia e le sudorazioni notturne scompaiono.

Se si considerano singolarmente questi fastidi potrebbero non dover giustificare una terapia specifica, ma nell’insieme…

In condizioni fisiologiche l’intero nostro sistema è sotto il controllo dei cannabinoidi. Interagendo in diversi ambiti da quello motorio a quello neurologico, si lega al meccanismo della ricompensa , quindi a qualcosa che non è direttamente legato al piacere ma che suscita in noi reazioni che ci inducono al “trovare piacere” , quindi sicuramente legato a mediatori centrali quali la dopamina e i meccanismi attività-riposo.

E non è che l’inizio….

Lorenzo Boggione

Medico prescrittore di cannabis

Consigliere dell’A.P.S SEMINIAMO PRINCIPI

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